- Главная страница
- Булевиртид — ИНГИБИТОР NTCP
Булевиртид — ИНГИБИТОР NTCP
- Белок-транспортёр солей желчных кислот на базолатеральной мембране гепатоцитов
- Рецептор проникновения HBV и HDV в клетку
- Взаимодействие c PreS1 доменом L-HBsAg
- Блокада NTCP – ключевое направление в разработке новых стратегий лечения
гепатита D
- Первый и единственный представитель класса ингибиторов проникновения HDV и HBV в клетку
- Синтетический липопептид
- 47 аминокислот PreS1 домена L-HBsAg
- Высокая специфичность связи с NTCP
- Действие только в печени
- Предотвращение входа HBV и HDV в клетку
- Снижение числа инфицированных гепатоцитов
- Снижение HDV РНК в печени и крови
- Снижение цитолиза (нормализация АЛТ)
- Снижение воспаления и фиброза
- Отсутствие прямого действия на вирус
- Отсутствие риска резистентности
- Yan H., Zhong G., Xu G. et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife, 2012, 1: e00049.
- Urban S., Bartenschlager R., Kubitz R., Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. J Hepatol, 2016, 64 (Suppl 1): S32-S40.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ИНСТРУКЦИЯ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Мирклудекс Б®
Регистрационный номер:
Торговое наименование: Мирклудекс Б®
Международное непатентованное или группировочное наименование: булевиртид
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Состав на 1 флакон:
действующее вещество:
Булевиртида ацетат – 2,21 мг
(в пересчете на безводное, свободное от уксусной кислоты вещество) — 2,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) — 145 мг, натрия
гидрокарбонат — 2,18 мг, D-маннитол — 54,55 мг, натрия гидроксид — q.s.,
хлористоводородная кислота — q.s.
Описание: порошок или лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство
Код АТХ: не присвоен
Фармакологические свойства Препарат Мирклудекс Б® — противовирусное средство, активное в отношении вирусов гепатита B (HBV) и D (HDV).
Фармакодинамика
Препарат Мирклудекс Б® — представитель нового класса противовирусных средств —
ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Препарат Мирклудекс Б® представляет собой
синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого
белка внешней оболочки HBV (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой.
Механизм противовирусного действия препарата объясняется высокоспецифичным и стабильным
связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1
(транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который
используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя
стабильную связь с NTCP/SLC10A1, препарат Мирклудекс Б® препятствует присоединению к
нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы
их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит
образования новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты. Наряду со
снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического
процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных
аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и
цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.
Эффективность препарата Мирклудекс Б® подтверждена доклиническими и клиническими
исследованиями. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали
избирательное связывание препарата со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В
экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются
соответствующие рецепторы, препарат Мирклудекс Б® после подкожного введения быстро
всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При
исследовании распределения препарата в тканях было установлено, что в печени пиковые
концентрации и период выведения препарата значительно выше, чем соответствующие
показатели для плазмы крови. Противовирусная активность препарата оценивалась в
экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию
HBV: при этом значение IC50 варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости
от титра вируса, а также от условий, в которых инкубировалась клеточная культура.
Клинические исследования с участием больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом
показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический
ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении
воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его
осложнений. Кроме этого, при совместном применении препарата Мирклудекс Б® в суточной
дозировке 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация
HBsAg.
Резистентность
Учитывая механизм действия препарата Мирклудекс Б®, развитие резистентности вируса к
нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения
препарата в течение 24 нед. и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к
препарату не возникает.
Фармакокинетика
При подкожном введении препарата Мирклудекс Б® характеризуется высокой биодоступностью
(85%). Препарат быстро всасывается в системный кровоток; время достижения максимальной
сывороточной концентрации (Tmax) при подкожном введении препарата в дозе 2 мг составляет
0,5 ч.
Препарат характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной
моделью мишень-опосредованного распределения препарата. При однократном подкожном
введении дозы 2 мг/сут максимальная сывороточная концентрация (Cmax) составляет 11,55
нг/мл, при многократном — 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация—время» после
однократного и многократного введения препарата в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25
нг×ч/мл соответственно.
Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, препарат метаболизируется
путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа,
аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми
гепатоцитами, основной метаболизм препарата осуществляется в печени. Почки в выведении
неизмененного препарата не участвуют. Средний период полувыведения (T1/2) составляет 3–8
ч. Отмечена тенденция к увеличению T1/2 и, соответственно, к снижению общего клиренса
при увеличении разовой и кумулятивной дозы.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с
печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с
почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты детского и пожилого возраста: данные по фармакокинетике препарата
Мирклудекс Б® у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых
пациентов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам
препарата.
Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность препарата не
установлены).
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены).
Декомпенсированный цирроз печени (в связи с отсутствием данных об эффективности и
безопасности препарата у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по
шкале Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение препарата при
беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Подкожно.
Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки.
Препарат вводят ежедневно, в одно и то же время, 1 раз в сутки подкожно в область плеча,
переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой
последующей инъекции и вводить препарат в область, где отсутствует местная реакция на
инъекцию.
Каждый флакон и каждый шприц предназначен только для одноразового использования.
С учетом того, что на данный момент доступны данные по безопасности и эффективности
применения препарата Мирклудекс Б® в течение 48 недель, рекомендуемая длительность
терапии составляет 48 недель. По мере получения новых клинических данных, возможно
увеличение длительности терапии.
Пропущенная доза
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 4 часов от запланированного времени приема
дозы, то пациенту следует незамедлительно ввести дозу и вернуться к обычному режиму
приема препарата в установленное время.
Если прием дозы был пропущен, и прошло более 4 часов от запланированного времени приема
дозы, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующее введение препарата
проводить как обычно (т.е. вводить назначенную дозу 2 мг, не удваивать) в установленное
время на следующий день.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные о применении препарата Мирклудекс Б® у лиц старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции почек
Данные применения препарата Мирклудекс Б® у пациентов с нарушениями функции почек
отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени
Опыт, полученный в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что у пациентов с
компенсированным циррозом печени (уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы не более,
чем в 10 раз и класс тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью не более 6
баллов) коррекции дозы не требуется.
Данные о применении препарата Мирклудекс Б® у больных с декомпенсированным циррозом
печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Приготовление раствора
Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций, затем флакон осторожно
встряхивают до полного растворения. Раствор подлежит немедленному применению.
Информация для пациента
Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц,
ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведения инъекции и утилизации
использованных шприцев и игл.
Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при
случайном уколе иглой после проведения инъекции больному. После использования шприц
следует закрыть защитным колпачком и уничтожить в соответствии с рекомендациями врача.
Побочное действие
Опыт применения препарата в клинических исследованиях показал, что препарат Мирклудекс
Б® переносился хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были отклонения
лабораторных показателей легкой и средней степени тяжести, преимущественно обратимые, а
также реакции в месте введения легкой степени тяжести, которые проходили самостоятельно.
и может
Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем
органов. Данные представлены на основании клинических исследований препарата.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения,
ретикулоцитоз, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, повышение
Международного нормализованного отношения.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, вздутие живота.
Со стороны печени: повышение уровня желчных кислот в крови, повышение активности
аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ),
повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности амилазы,
повышение активности липазы, повышение уровня билирубина.
Со стороны почек: повышение уровня креатинина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: боль в
суставах, мышечный спазм.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Общие расстройства: гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения,
одышка.
Местные реакции: гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.
Прочие: обострение вирусного гепатита после отмены препарата.
Передозировка
Данных об острой передозировке препарата не имеется. Специфический антидот
неизвестен.
При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместное применение с препаратами для лечения гепатита B, включая аналоги
нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно.
Исследования in vitro не выявили клинического значимого влияния препарата Мирклудекс Б®
на активность ферментов цитохрома P450, поэтому лекарственные взаимодействия,
опосредованные этими ферментами, маловероятны.
Взаимодействие с тенофовиром
Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и препарата Мирклудекс Б® не выявило
клинически значимого изменения в фармакокинетике препаратов, что дает основания
предполагать, что эти препараты можно безопасно комбинировать без модификации доз.
Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения препарата
Мирклудекс Б® и с совместным введением препарата Мирклудекс Б® (состояние равновесия).
Препарат Мирклудекс Б® не выводится почками и не изменяет количество тенофовира,
экскретируемого с мочой.
Взаимодействие с пегилированным интерфероном
При применении препарата Мирклудекс Б® с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и
тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами не наблюдалось.
Особые указания
В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания
терапии препаратом Мирклудекс Б®. Повышение активности фермента может быть связано с
реактивацией вируса HDV после отмены препарата, что часто наблюдается при применении
противовирусных средств.
Прекращение лечения препаратом Мирклудекс Б® может привести к реактивации HBV-инфекции и
повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется
контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать
целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены препарата Мирклудекс
Б®.
Во время лечения препаратом Мирклудекс Б® наблюдалось бессимптомное и обратимое
повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом
действия препарата — специфическим ингибированием переносчика желчных кислот NTCP.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами
во время терапии, т.к. препарат Мирклудекс Б® может вызывать головокружение.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 2 мг.
По 2 мг булевиртида во флаконы 2 R из нейтрального стекла типа I, герметично укупоренные
лиофильными резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками или алюминиевыми
колпачками с пластмассовой крышкой.
На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги писчей или бумаги этикеточной, или
самоклеящуюся этикетку.
По 30 флаконов с инструкцией по применению с перегородками или без перегородок в пачку
картонную.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С, допускается
замораживание.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
ООО «Компания «ДЕКО»
171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская,
д. 6а
Телефон: +7 (48233) 77 166
Владелец регистрационного удостоверения и организация, принимающая претензии
ООО «Гепатера»
109240, Россия, г. Москва, ул. Верхняя Радищевская, д. 12/19, стр. 1
Телефон: +7 (495) 726 52 53
E-mail: info@hepatera.ru
О нежелательных реакциях сообщать:
pv@hepatera.ru
Генеральный директор ООО «Гепатера» Я.А. Деловери