Клинические исследования

Цели лечения гепатита D
Цели лечения и критерии оценки в клинических исследованиях
(Hepatitis Delta International Network – HDIN, 2019)		 Во время
лечения		 После завершения
лечения
(через ≥ 24 нед)
эффективность

Вирусологический ответ

  • Снижение HDV РНК ≥ 2 log10 МЕ/мл по сравнению с исходным уровнем или до неопределяемого уровня

Серологический ответ

  • Снижение и исчезновение HBsAg
  • HBsAg-сероконверсия

Биохимический ответ

  • Нормализация АЛТ
  • Снижение АЛТ по сравнению с исходным уровнем

Комбинированный вирусологический и биохимический ответ

  • Снижение HDV РНК ≥ 2 log10 МЕ/мл по сравнению с исходным уровнем или до неопределяемого уровня + Нормализация АЛТ

Гистологический ответ

  • Снижение индекса гистологической активности > 2 баллов
  • Отсутствие прогрессирования фиброза
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

Нежелательные явления

  • связанные с препаратом
  • связанные с реактивацией HDV и HBV
    (контроль HBV ДНК, HDV РНК, АЛТ, функции печени)

Качество жизни
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЛЯ ОЦЕНКИ
  • Плотность ткани печени при эластометрии
  • Маркеры воспаления и фиброза в крови
  • Маркеры HBV и HDV в печени
    (HBV ДНК, HDV РНК, HDAg)
  • Показатели иммунного ответа
  • Yurdaydin C., Abbas Z., Buti M., Cornberg M., Esteban R., 3, Etzion O., Gane E., G. Gish R., Glenn J., Hamid S., Heller T., Koh C., Lampertico P., Lurie Y., Manns M., Parana R., Rizzetto M., Urban S., Wedemeyer H. (on behalf of the Hepatitis Delta International Network - HDIN). Treating chronic hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol., 2019, 70: 1008-15. Published by Elsevier B.V. on behalf of European Association for the Study of the Liver.
РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БУЛЕВИРТИДА ПРИ ГЕПАТИТЕ D
  • Более 550 пациентов
  • Виды лечения
    • Монотерапия
    • Комбинированная терапия с пегилированным интерфероном альфа-2а (ПэгИФН а-2а)
  • Длительность лечения и наблюдения в завершенных исследованиях
    • 24 и 48 недель лечения
    • 24 недели наблюдения после завершения лечения
  • Сравнение
    • с контролем (тенофовир для HBV)
    • с ПэгИФН
  • Дизайн исследований
  • Исследования MYR202 и MYR203
Рандомизированные многоцентровые открытые сравнительные исследования

MYR202 (n=120)
 

Монотерапия в сравнении с контролем (тенофовир)

MYR203
часть 1 (n=60)

Моно- и комбинированная терапия с ПэгИФН в сравнении с ПэгИФН
Недели лечения/наблюдения 24/24 48/24
Исходная характеристика пациентов
  • Средний возраст, лет
 40,2±9,5 37,5±7,9
  • HDV РНК, log10 МЕ/мл, медиана
 5,59 5,92
  • HDV РНК > 100 000 МЕ/мл, % пациентов
 67% 75%
  • Цирроз печени, %
 50% 23%
  • Опыт лечения интерфероном, %
 57% 7%
  • Плотность ткани печени при эластометрии, кПа, медиана
 14,95 10,15
  • HBsAg, log10 МЕ/мл, медиана
 4,17
Завершили исследование, % пациентов в группах
  • Булевиртид
 94,4% 86,7–100%
  • Группа сравнения
 83,3% 66,7%

Общая популяция, подлежащая анализу (MYR203) и модифицированная популяция пациентов, получивших лечение (MYR202) – все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата во время исследования. Популяция для оценки безопасности – все пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата во время исследования. ПэгИФН - пэгинтерферон альфа-2а 180 мкг п/к 1р/нед.

  • Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. Treatment of cronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First result of a phase ib/IIa study. J Hepatol, 2016, 65: 490-8
  • Wedemeyer H. Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. The International Liver Congress 2018, Paris, Apr 11-15, Oral presentation.
  • Wedemeyer H., Bogomolov P., Blank A. et. al. Final results of a multicenter open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with tenofovir in patients with chronic HBV/HDV infection. J Hepatol, 2018, 68: S3 (GS-005).
  • Wedemeyer H. Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of bulevirtide (Myrcludex B) with PEG-interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. The International Liver Congress 2019, Vienna, Apr 13, General session III, Oral presentation.
  • Wedemeyer H., Schöneweis K., Bogomolov P. et al. Interim results of a multicentre, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Peg-Interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Hepatology, 2018, 68: S11A.
  • Wedemeyer H., Schöneweis K., Bogomolov P. et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in combination with PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol, 2019, 70: e81
БУЛЕВИРТИД
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ
БУЛЕВИРТИД
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
БУЛЕВИРТИД
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ
  • Серьезные НЯ во время лечения, связанные с препаратом – 0%
  • Отмена лечения из-за НЯ – 0%
  • Повышение уровня желчных кислот
    • Бессимптомное, дозозависимое, обратимое
    • Отсутствие влияния на эффективность лечения
  • Повышение уровня АЛТ
    • Преимущественно после завершения лечения
      • Мониторинг АЛТ, АСТ, HBV ДНК, HDV РНК при отмене лечения
  • Реакции в месте инъекции
    • Покраснение в месте инъекции - наиболее часто
    • Преимущественно легкой и умеренной выраженности
БУЛЕВИРТИД
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Детский возраст до 18 лет
  • Декомпенсированный цирроз печени (классы B и C по Чайлд-Пью)
  • Почечная недостаточность